W listopadzie 1992 r. w ramach Programu „Człowiek i Biosfera” (MaB) UNESCO zaakceptowało utworzenie dwustronnego polsko-słowackiego Rezerwatu Biosfery. W 1998 r. dołączono do niego część ukraińską, dzięki czemu powstał pierwszy trójstronny RB „Karpaty Wschodnie” łączący wybitne wartości przyrodnicze z bogactwem dziedzictwa kulturowego.

Rezerwat obejmuje niektóre z najmniej przekształconych ekosystemów, np. część największego w Europie kompleksu naturalnych lasów bukowych i wschodniokarpackie łąki górskie zwane połoninami, chroni rzadkie i endemiczne górskie gatunki i zbiorowiska roślinne. Stanowi jedną z najważniejszych ostoi dużych zwierząt pierwotnych siedlisk europejskich, w skład jego unikalnej fauny wchodzą wszystkie rodzime duże drapieżniki jak niedźwiedź brunatny, wilk, ryś i orzeł przedni jak też wszystkie rodzime duże ssaki roślinożerne jak żubr i jeleń oraz reintrodukowane prymitywny koń huculski i bóbr.

Na rezerwat o powierzchni 213 212 ha (z czego 53,4% znajduje się po stronie polskiej, 19,1% słowackiej i 27,5% ukraińskiej) składa się sześć obszarów chronionych: Bieszczadzki Park Narodowy i Parki Krajobrazowe Ciśniańsko-Wetliński oraz Doliny Sanu w Polsce Park Narodowy Poloniny wraz z otuliną w Słowacji Użański Narodowy Park Przyrodniczy i Nadsiański Regionalny Park Krajobrazowy na Ukrainie.